上海生科院发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤的重要机制

发布时间:2022年06月18日
       3月9日, 国际学术期刊Oncogene在线发表中国科学院上海生命科学研究院石玉芳课题组题为Histonedeacetylaseinhibitorspreventactivation-induced celldeathhandpromoteanti-tumorimmunity的研究论文,

揭示组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)可有效抑制肿瘤生长。通过抑制肿瘤浸润性T细胞的凋亡和增强抗肿瘤免疫反应。组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 是严格调节组蛋白和非组蛋白脱乙酰化的重要酶。这种酶从赖氨酸中去除乙酰基, 从而改变染色质和蛋白质的结构, 进而调节许多重要的细胞活动, 包括基因转录、信号转导等。
       因此, 组蛋白脱乙酰酶对于维持乙酰化的稳态非常重要。它们的活动异常会导致细胞活动异常, 例如基因表达, 这是在各种疾病中发现的一种现象。正因为如此, 组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACInhibitors, HDACIs)近年来得到了广泛的研究, 并被用于神经退行性疾病、自身免疫性疾病、急性移植物抗宿主病等多种疾病。
       被视为潜在治疗效果, 更重要的是在肿瘤的治疗中表现出良好的效果。然而, HDACI治疗肿瘤的具体机制尚未得到深入研究, 极大地限制了其临床应用。在石玉芳研究员的指导下, 博士生曹凯等人利用多种肿瘤模型探索了HDACI治疗肿瘤的具体机制。
       既往研究发现, HDACI对肿瘤的治疗作用与免疫系统密切相关, HDACI影响免疫细胞活性已被广泛报道。
       据此, 他们假设 HDACI 可以通过影响免疫细胞在肿瘤微环境中的存活来发挥其肿瘤治疗作用。研究发现, HDACI确实可以显着增加肿瘤微环境中免疫细胞的数量和活性, 导致免疫细胞分泌的抗肿瘤因子大量增加,

发挥显着的抗肿瘤作用。进一步的研究发现, HDACI 通过抑制由 Fas-FasL 通路介导的活化诱导细胞死亡 (AICD) 过程来减少细胞死亡, 从而增加免疫细胞的数量。机理研究表明, HDACI可以通过抑制NFAT1-Egr2通路的活性来抑制免疫细胞中FasL分子的表达, 从而抑制下游凋亡信号的激活。
       当免疫细胞中FasL的表达消失时, HDACI的肿瘤治疗作用也随之消失, 肿瘤微环境中的免疫细胞也随之消失。细胞数量也没有显着变化。因此, 本研究表明HDACI通过抑制FasL介导的免疫细胞凋亡发挥抗肿瘤作用, 为癌症治疗提供了新的思路和方向。该研究得到了中国科技部、中国科学院战略性先导科技项目、中国科学院知识创新工程重大项目、国家自然科学基金等项目的资助.